Причините за възникване на болестта на Крон все още са неясни. Счита се, че начинът на хранене и стресът в ежедневието могат да изострят болестта на Крон, но те самостоятелно не могат да провокират нейната поява. Скорошни изследвания предполагат, че наследствени фактори, генетична предразположеност и факторите на околната среда също допринасят за развитието на болестта.
Стомашно-чревният тракт съдържа безобидни бактерии, много от които подпомагат храносмилането. Имунната система обикновено атакува и убива чужди “елементи”, като бактерии, вируси, гъби или други организми. При нормални обстоятелства, безобидните бактерии в червата са предпазени от подобна атака. При хора с ВЧЗ, обаче, тези бактерии се възприемат от тялото за вредни нашественици и провокират отговор на имунната система. Клетки преминават чрез кръвта до червата и създават възпаление (нормален отговор на имунната система). Това възпаление обаче не отшумява, като на свой ред води до хронично възпаление, уврежда трайно стената на червата и в крайна сметка се появяват симптомите, които изпитват пациентите.
Световните данни показват, че наследствеността също има отношение – засегнат от болестта на Крон в 5% до 20% от случаите има родственик по първа линия (родител, дете, роднина) също страдащ от ВЧЗ. Тези данни обаче трудно се потвърждават от статистиката в България, където 0,75% от пациентите имат родственик с болест на Крон, а малко над 2% – такъв с улцерозен колит. Смята се, че рискът от развитие на заболяването е значително по-голям, когато и двамата родители са с ВЧЗ. Заболяването е най-често срещано сред хора от европейски произход, особено при евреи от европейски произход.
Околната среда вероятно също има значителна роля за появата на болестта – тя е значително по-често срещана в развитите страни, отколкото в неразвитите, в градските, отколкото селските райони и в страните със северен, отколкото в тези с южен климат.